自CFDA分別于2016年的9月13日發(fā)布《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)改規格藥品評價(jià)一般考慮（征求意見(jiàn)稿）》、11月7日發(fā)布《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作中改劑型藥品（普通口服固體制劑）評價(jià)一般考慮（征求意見(jiàn)稿）》和《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作中改鹽基藥品評價(jià)一般考慮（征求意見(jiàn)稿）》后，在2017年2月17日一次性出爐三個(gè)文件的正式稿，可見(jiàn)CFDA對一致性評價(jià)工作推進(jìn)的力度之大。

正式稿的發(fā)布為仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)改規格藥品、改劑型藥品和改鹽基藥品提供技術(shù)指南，以供相關(guān)制藥企業(yè)在進(jìn)行仿制藥一致性評價(jià)時(shí)遵從。

經(jīng)過(guò)筆者對三個(gè)文件正式稿和征求意見(jiàn)稿的主要部分——“評價(jià)內容”部分進(jìn)行對比分析發(fā)現，只有改規格（口服固體制劑）變化相對較大，改劑型（口服固體制劑）和改鹽基兩部分存在變化。

▍改規格（口服固體制劑）

（一）改規格的科學(xué)性和合理性

解讀：整節文字的表述上略有調整，但是核心內容無(wú)變化，正式稿中語(yǔ)言更為精煉、準確。核心思想均是強調“改規格的科學(xué)性、合理性和必要性”，同時(shí)列明禁止的情形。

改規格藥品首先應結合原研藥品規格的上市情況，充分論證改規格的科學(xué)性、合理性和必要性。

藥品規格的變更應在其使用說(shuō)明書(shū)規定的用量范圍內，在適應癥相同的情況下，不得改變藥品原批準的用法用量或適用人群，其規格一般不得小于單次最小給藥劑量，也不得大于單次最大給藥劑量。

（二）藥學(xué)評價(jià)

解讀：整節文字的表述上有一定變化，正式稿中的表述更為明確，更加注重強調藥品的工藝優(yōu)化及質(zhì)量控制，并明確指出了穩定性試驗需要研究的內容。

以該品種原規格參比制劑（以下簡(jiǎn)稱(chēng)參比制劑）為對照，系統進(jìn)行藥學(xué)對比研究，如生產(chǎn)企業(yè)同時(shí)擁有已通過(guò)一致性評價(jià)的與參比制劑相同的產(chǎn)品，亦應進(jìn)行對比研究，并對上述制劑質(zhì)量的異同與優(yōu)劣進(jìn)行評價(jià)。研究?jì)热葜饕ㄒ韵聨讉€(gè)方面：

1.處方篩選與工藝優(yōu)化：對照參比制劑與所改規格的要求，分析檢測制劑原料與輔料的關(guān)鍵理化特性，進(jìn)行處方篩選、生產(chǎn)工藝優(yōu)化，包裝材料選擇與驗證。

2.質(zhì)量控制：系統分析比較改規格產(chǎn)品與參比制劑質(zhì)量差異，重點(diǎn)關(guān)注藥物在多介質(zhì)中的溶出曲線(xiàn)；雜質(zhì)譜與雜質(zhì)含量，如有新增雜質(zhì)應進(jìn)行結構確證、雜質(zhì)定量測定與毒性水平研究；反映劑型特點(diǎn)的其他關(guān)鍵項目。

3.穩定性試驗：重點(diǎn)關(guān)注性狀、溶出曲線(xiàn)、有關(guān)物質(zhì)、含量等項目。

（三）生物等效性試驗或臨床試驗

解讀：整節文字的表述上有較大變化，將“建議以改規格藥品和參比制劑以相同劑量給藥”進(jìn)行人體生物等效性試驗的條件有討論稿中的四點(diǎn)精簡(jiǎn)為兩點(diǎn)，表面上似乎是條件放寬了，實(shí)則是要求更高了，之前所列四點(diǎn)條件沒(méi)有明確說(shuō)是同時(shí)滿(mǎn)足，但是正式稿中明確指出要同時(shí)滿(mǎn)足，否則需要進(jìn)行臨床試驗。

如果改規格藥品和參比制劑適應癥和用法用量相同，且在治療劑量范圍內，建議以改規格藥品和參比制劑以相同劑量給藥（單次給藥劑量不超過(guò)最大給藥劑量），進(jìn)行生物等效性試驗。

不滿(mǎn)足上述條件的，建議進(jìn)行臨床試驗。

▍改劑型（口服固體制劑）

（一）改劑型的科學(xué)性和合理性。

從藥物的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)、臨床需要、患者的依從性、藥物經(jīng)濟學(xué)、與原研劑型參比制劑的優(yōu)劣比較等方面分析論證改劑型藥品的科學(xué)性、合理性和必要性。

（二）藥學(xué)評價(jià)

與原研劑型參比制劑系統進(jìn)行對比試驗，評價(jià)兩者的異同與優(yōu)劣。改劑型藥品質(zhì)量應與原研劑型參比制劑質(zhì)量相當。評價(jià)內容主要包括以下幾個(gè)方面：

1.處方篩選與工藝優(yōu)化：對照原研劑型參比制劑與所改劑型的要求，進(jìn)行處方篩選、生產(chǎn)工藝優(yōu)化，包裝材料選擇與驗證。

2.原輔料的控制：

（1）分析檢測原料藥的關(guān)鍵理化特性（如：晶型、不同pH條件下溶解度、粒度與粒度分布、pKa、logP等）；原料藥和輔料的相容性試驗及結果。

（2）分析檢測輔料與制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵特性。

3.質(zhì)量控制：系統分析比較與原研劑型參比制劑質(zhì)量差異。重點(diǎn)關(guān)注：藥物在多介質(zhì)中的溶出曲線(xiàn)；雜質(zhì)譜與雜質(zhì)含量，如有新增雜質(zhì)應進(jìn)行結構確證、雜質(zhì)定量測定與毒性水平研究；反映劑型特點(diǎn)的其他關(guān)鍵項目。

4.穩定性試驗：重點(diǎn)關(guān)注性狀、溶出曲線(xiàn)、有關(guān)物質(zhì)（特別是新增雜質(zhì)）、含量測定等項目。

（三）生物等效性試驗或臨床試驗

以生物等效為立題依據且不顯著(zhù)改變藥代動(dòng)力學(xué)行為的改劑型藥品，應與原研劑型參比制劑進(jìn)行生物等效性試驗。

改變藥代動(dòng)力學(xué)行為的改劑型藥品，建議與原研劑型參比制劑進(jìn)行相對生物利用度研究及臨床試驗。

▍改鹽基

改鹽基藥品包括原料藥與制劑。對改鹽基藥品的有效性和安全性評價(jià)應以被改鹽基藥品為對照，進(jìn)行對比試驗，并對二者在各項目的異同與優(yōu)劣進(jìn)行評價(jià)。研究?jì)热葜饕w現在以下幾個(gè)方面：

（一）改鹽基的科學(xué)性和合理性

從藥品的理化性質(zhì)、生物學(xué)特性、臨床需要等方面分析論證改鹽基藥品的科學(xué)性、合理性和必要性。

（二）藥學(xué)研究

藥學(xué)研究均要求與被改鹽基藥品對照，進(jìn)行對比試驗，并對改鹽基藥品與被改鹽基藥品在各項目的異同與優(yōu)劣進(jìn)行評價(jià)。改鹽基藥品質(zhì)量應與被改鹽基藥品的參比制劑質(zhì)量相當。研究?jì)热葜饕獮橐韵聨讉€(gè)方面：

1.原料藥

（1）結構鑒定：按照化學(xué)藥品新注冊分類(lèi)2.1類(lèi)要求進(jìn)行結構確證，應提供充足的成鹽證據。

（2）理化性質(zhì)：應進(jìn)行理化性質(zhì)的系統研究并與被改鹽基藥品進(jìn)行比較，重點(diǎn)關(guān)注下述對比試驗數據：溶解度（不同pH、不同溶劑等）、pKa（pKb）、吸濕性（臨界相對濕度及吸濕曲線(xiàn)）、晶型等。應盡可能提供詳細的被改鹽基藥品理化性質(zhì)文獻信息。

（3）質(zhì)量控制：應進(jìn)行與安全性、有效性有關(guān)的各項目的系統研究并進(jìn)行比較，重點(diǎn)關(guān)注有關(guān)物質(zhì)結構確證的嚴謹性，雜質(zhì)分析方法的科學(xué)性與合理性、雜質(zhì)的產(chǎn)生途徑以及雜質(zhì)水平等對比試驗數據，尤其是否有新增雜質(zhì)及其雜質(zhì)水平與毒性，對于存在潛在安全風(fēng)險的鹽基（如甲磺酸鹽等）進(jìn)行系統研究與控制，說(shuō)明雜質(zhì)限度制訂的依據。

（4）穩定性試驗：應進(jìn)行各質(zhì)控項目試驗的比較和分析，重點(diǎn)關(guān)注性狀、晶型、有關(guān)物質(zhì)、含量測定等。

2.制劑

（1）劑型及產(chǎn)品組成：不同成鹽方式對藥品的理化性質(zhì)可能有很大影響，理化性質(zhì)對于劑型選擇和確定生產(chǎn)工藝非常重要。應關(guān)注劑型與規格的選擇依據，以及處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性，注意與被改鹽基的參比制劑的比較。

（2）原輔料的控制：①分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性（如晶型、不同pH條件下溶解性、粒度分布、pKa、logP等）及其控制；說(shuō)明是否進(jìn)行了原料藥和輔料的相容性試驗及依據；如進(jìn)行了原料藥和輔料的相容性試驗，簡(jiǎn)述試驗情況，包括試驗設計、考察指標、試驗結果等。②簡(jiǎn)述輔料是否適合所用的給藥途徑，結合輔料在處方中的作用分析主要輔料與制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵特性。如有變更，對變更處方后輔料的合理性以及處方的合理性進(jìn)行分析研究。

（3）質(zhì)量控制：應進(jìn)行與安全性有效性有關(guān)的各項目的系統研究與比較，重點(diǎn)關(guān)注有關(guān)物質(zhì)結構確證的嚴謹性，雜質(zhì)分析方法的科學(xué)性與合理性、雜質(zhì)的產(chǎn)生途徑以及雜質(zhì)水平等對比試驗數據，尤其是否有新增雜質(zhì)及其雜質(zhì)水平與毒性等，對于存在潛在安全風(fēng)險的鹽基（如甲磺酸鹽等）進(jìn)行系統研究與控制，說(shuō)明雜質(zhì)限度制訂的依據，以及溶出曲線(xiàn)等能反映其劑型特點(diǎn)的關(guān)鍵項目的對比試驗。

（4）穩定性試驗：應進(jìn)行各質(zhì)控項目試驗的比較和分析，重點(diǎn)關(guān)注性狀、溶出曲線(xiàn)、有關(guān)物質(zhì)、含量測定等。

（三）非臨床研究

因改鹽基藥品已上市并用于臨床治療，一般情況下，體內藥理活性成分相同，原則上不再開(kāi)展非臨床藥效學(xué)和毒理學(xué)研究。

應分析改鹽基藥品與被改鹽基藥品相比，是否增加了與鹽基相關(guān)的潛在安全風(fēng)險。重點(diǎn)關(guān)注：成鹽藥品的毒性是否與成鹽時(shí)結合的陰陽(yáng)離子有密切關(guān)系；成鹽的制備過(guò)程中是否可能產(chǎn)生新的潛在的毒性雜質(zhì)；體內是否可能產(chǎn)生毒性代謝物。必要時(shí)按照化學(xué)藥品新注冊分類(lèi)2.1類(lèi)要求進(jìn)行毒理學(xué)研究。

（四）生物等效性試驗或臨床試驗

以等效為立題依據的改鹽基藥品，開(kāi)展與被改鹽基藥品參比制劑的生物等效性研究；以?xún)?yōu)效為立題依據的改鹽基藥品，建議以被改鹽基藥品作為參比制劑，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究/藥效動(dòng)力學(xué)研究和（或）相應的臨床試驗。

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